Une agent de la CIA, hantée par le souvenir de n’avoir pas réussi à empêcher le 11 septembre, suspecte un prisonnier de guerre récemment libéré d’être un agent double préparant un attentat.

Saul a été dépêché au Liban dans un climat de tensions et d'émeutes contre l'Iran. Il entre en contact avec un agent dormant inconnu de la CIA qui ne veut parler qu'à son contact : Carrie Matheson, qui a tourné le dos à son passé, devenue professeur d'anglais pour immigrants et vivant chez sa sœur où elle suit un traitement contre ses troubles. Pendant ce temps, Brody apprend que le vice-président compte le citer parmi ses colistiers lors de la campagne présidentielle.

Deux mois après l'attentat de Langley, la CIA est en situation critique. Une commission est chargée de mettre au clair les événements et soupçonne Carrie de retenir des informations, d'autant qu'elle persiste à défendre seule contre tous Brody, toujours disparu. À Langley, Saul cherche à obtenir une victoire pour retrouver une certaine liberté d'action. De son côté, la famille Brody tente de se reconstruire avec le retour de Dana, qui rentre chez elle après une tentative de suicide.

Deux ans après la mort de Nicholas Brody, Carrie Matthison travaille désormais d'arrache-pied pour la CIA entre Kaboul et Islamabad afin de débusquer l'un des terroristes les plus recherchés de la CIA : Haissam Haqqani. Elle doit gérer en parallèle sa vie de mère célibataire ainsi que sa fille Franny (issue de sa liaison avec Brody lors de la saison précédente) et ses problèmes de bipolarité. De son côté, Peter Quinn doit gérer son traumatisme lié au travail. Prête à tout pour trouver Haqqani, Carrie va jusqu'à recruter le neveu de celui-ci, Aayan Ibrahim. Quant à Saul, il se retrouve pris en otage par le terroriste et Carrie fera tout pour le sauver. Entre sauvetage et trahison, la CIA subira un lourd assaut terroriste au sein même de son ambassade, au cours duquel les pertes seront majeures. Une course contre la montre sera alors lancée afin de trouver Haqqani et de l'éliminer, le plus vite possible.

Deux ans et demi ont passé depuis que Carrie Mathison a quitté la CIA, elle vit désormais à Berlin avec sa fille et travaille pour un riche philanthrope œuvrant pour les réfugiés de la guerre contre Daech. Quand le milliardaire doit effectuer un déplacement au Liban, Carrie utilise ses compétences d'ancien agent pour arranger les négociations. Au même moment, des hacktivistes berlinois anti-État islamique trouvent une faille dans le système de sécurité de l'antenne de la CIA à Berlin et récupèrent des copies de documents prouvant l’espionnage par l'agence américaine de citoyens allemands sur le sol européen. Saul doit intervenir sur place pour négocier avec l'espionnage allemand.

Carrie est retournée aux États-Unis, où elle travaille désormais dans un cabinet d'avocats spécialisé dans les cas abusifs contre les citoyens américains musulmans. Elle s'occupe également de Quinn, encore en rééducation. Elizabeth Keane se prépare à prendre le poste de Présidente, affichant des idées pacifistes et anti-militaristes qui inquiètent Saul et Dar Adal.

A la suite d’une tentative d’assassinat, la Présidente Elizabeth Keane a rompu sa promesse envers Carrie, et a fait arrêter 200 agents fédéraux, dont Saul Berenson. Carrie, qui a quitté son travail à la Maison Blanche, vit désormais avec sa sœur Maggie et se bat pour la libération de 200 agents de la CIA. Puisant dans ses ressources personnelles pour poursuivre sa mission de contre-espionnage, Carrie découvre qu'une menace plus insidieuse cherche à profiter du climat de tension dans le pays pour le détruire de l'intérieur.

Carrie est rappelée par Saul. Devenu conseiller à la sécurité nationale du nouveau Président des États-Unis, Saul est chargé de négocier la paix avec les talibans d’Afghanistan, et compte sur l’expérience de sa protégée pour servir sa cause dans ce pays à haut risque. Carrie va affronter le puissant leader Haissam Haqqani qu’elle avait déjà traqué il y a des années.